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█    微流體生物晶片及系統
[ 本篇摘要 ]

近代醫學與經濟蓬勃發展,人類壽命大幅延長,而少子化現象,也使社會快速邁入高齡化;人口增加與來往密切促使傳染性疾病成為重大公共衛生問題。在此背景下,居家照護、社區照護、慢性病管理、疾病快速檢測醫療器材的需求日趨重要,可拋式檢測晶片、個人化健康照護儀器與微小化、可攜式檢測儀器的產品遂受到高度重視。二十世紀末葉以來,微機電系統技術與奈米科技的研究成為主流,各式生醫微流體晶片系統及儀器也應運而生。本文除陳述生醫微流體晶片兩大主流--微陣列晶片與實驗室晶片及其所屬各式微流體生物晶片與系統微元件外,並介紹儀科中心所發展液珠操控微流體晶片、電濕潤液珠操控晶片及其搭配之量測儀器--液珠微流體生化檢測儀與電濕潤數位流體生化檢測儀的操控原理、製造程序及功能特色。

台灣近數十年來由於經濟快速成長、醫藥與公共衛生的改善,加上晚婚、少子化現象日趨嚴重,人口結構已產生大幅度的改變。根據我國以年滿六十五歲之人為「老人」的定義,自1993年起,老年人口數即佔總人口的7.1%,已達聯合國世界衛生組織所訂老年人口總數達全國總人口數的7%以上的高齡化社會指標,至2020年時,老年人口佔總人口比例將達到16.2%,預估2050年時將邁入超高齡社會,老年人口佔總人口比例成長至35.9%,老人人口數在未來的50年內,將增加近400萬人。由聯合國資料顯示,德、日等國目前老年人口比率已超過20%,至2030年,我國與美國也將陸續達到,可見世界各地的銀髮族市場,會在未來幾年日趨龐大。

隨著高齡化社會來臨,慢性病患與失能老人的照護將成為重要課題,當然醫療保健及照顧服務業勢必大幅發展。不過這些醫療照護已非過去依靠大型醫院的定點照護,而是普及到社區、家庭與個人,即所謂分散式照護的概念,並以預防醫學的觀點,提高銀髮族與慢性病患者自我健康管理的意識,真正作到早期偵測並持續追蹤健康情形的變化。這種趨勢為低價、操作簡易的可拋式檢測晶片、個人化健康照護儀器提供了新的商機。

根據聯合國統計,2009年全世界人口總數已達68億人,人口增加,交通便捷,尤其是空中交通的發達,使得人與人之間的往來更形密切,曾經遠離我們視線的致命性傳染疾病,突然在本世紀初出現,對人類生命造成重大威脅。除了近年來,年年流行奪走無數嬰幼兒生命的腸病毒外,在2003年嚴重急性呼吸道候症群(SARS)的猛然暴發,2005年禽流感大流行,今年則是新流感席捲全世界,這些傳染疾病的共通特點為早期症狀類似普通感冒,但傳染力強、病程發展快、致命性高,使得社區醫院與診所的醫生很難在早期作正確診斷。於是低價、操作簡易、高專一性、高靈敏度、可直接並即時偵測的可拋式檢測晶片與可攜式微小化生醫感測儀器開始顯現其在防疫第一線的重要性,這些外在環境的需求給予生物微機電系統(Bio-MEMS)技術一個非常良好的發展契機。

生物微機電系統

1959年諾貝爾物理獎得主費曼博士提出設想要在原子和分子尺度上操縱和控制物質,並提到將機器微型化與重新排列原子的概念,此即為微機電系統技術與奈米科技發展的濫觴。1960年代開始有研究者利用半導體製程技術在矽晶片上製造機械結構,1970年代結合機械與電子元件整合而成的感測器正式被發展出來,至1980年代後,更複雜的機構元件,如幫浦、閥門、齒輪、馬達等陸續開發出來,此時完整微系統的製作開始成為研究主流,這些系統能夠執行如感測、致動、訊號偵測、自動控制等獨立完整功能。於是在1989年美國猶他州的一場研討會中正式確立微機電系統(microelectromechanical system, MEMS)的名稱,至此微機電技術迅速的發展開來。微機電系統的特色在於機電整合、低價量產與微小化且高精度,因此在20世紀末成為一項改變人類生活的重要科技。微機電系統應用廣及製造監測、國防、航空太空、資訊通訊、消費電子、生醫保健、農林水產、環保等產業,其對民生福祉影響既深且廣,當其結合了1990年代後快速崛起的生物技術,生物微機電系統遂成為極重要的跨領域研究主題。

生物微機電系統基本上包含了如感測器、處理器及致動器等微系統元件,其最大特點在感測器上,通常以核酸、酵素等作為生物探針(probe),感測目標物之物理、化學或生物的變化,其中生物晶片(bio-chip)為最受重視的一項技術,主要係指具有微結構晶片的生物分析裝置,也包含了晶片裝置週邊的配備,技術要求重點在靈敏度、專一性、樣品用量與分析速度,其已被應用在基因、蛋白質功能研究、新藥開發、菌種篩檢、臨床檢測、刑偵鑑定等領域。
(一)微陣列生物晶片
生物晶片概分為兩大主流-微陣列晶片(microarray)與實驗室晶片(lab-on-a-chip)。在技術本質上,前者係以同樣檢測方式同時處理多個樣本,在小面積的晶片上植入各類生物探針,並於短時間內獲得大量的生物訊息;後者則是利用微機電技術將原先需要不同檢驗方法與不同檢測儀器的實驗室流程,如取樣、混合、分離、反應、加熱、培養及檢測等彙整在同一晶片上處理,取代傳統的人工操作,其技術門檻比前者高。

微陣列生物晶片大致可區分為基因晶片(DNA chip)與蛋白質晶片(protein chip)兩大類。基因晶片的出現使基因功能檢測由每次數個提升至每次上萬個,大幅減少檢測時間、樣品與試劑數量。基因晶片主要功能是以DNA序列當作生物探針,以陣列形式分佈在微載體上檢測待測物中之互補DNA序列,利用DNA中A:T與C:G配對特性,當某一DNA序列與晶片上任一DNA序列互補時,即可產生穩定化學鍵結的雜合反應(hybridization),然後將未雜合之DNA洗去,只殘留與生物探針雜合之DNA在晶片。此時若在探針上標記螢光染料或放射性元素,即可偵測出有標記訊號的DNA序列,如此則可以檢測生物體內各個基因之表現。常見之基因晶片有互補基因晶片(complementary DNA chip)與寡核酸晶片(oligonucleotide chip)兩類,前者係將生物體基因片段轉殖到大腸桿菌上,其基因片段長度較長,非專一性雜合反應較多;後者之DNA探針則以化學合成法製造,基因片段較短可以避免非專一性雜合反應發生,但太短的序列則會有偵測訊號弱與代表性不足問題。這些基因晶片主要是用在篩選與檢,作為基因表現分析與藥品開發使用。

對於許多疾病的檢測與藥物的篩選仍無法由基因檢測而得知,蛋白質表現的分析還是必要手段,所以蛋白質晶片成為另一發展重點。類似於基因晶片,蛋白質晶片是以蛋白質作為探針,以陣列分佈在晶片上進行抗體與抗原間的反應,並由此檢測蛋白質,辨識、瞭解蛋白質功能及其與疾病間的關係,此在疾病治療與藥物研發極為重要。由於蛋白質係由基因轉錄(transcription)至RNA,再由RNA轉譯(translation)而成,其多樣性、複雜性遠高於DNA,因此蛋白質晶片之性能特點在少量檢測、快速批量檢出目標蛋白質。而傳統微陣列技術係以微針頭經由機械手臂循序打點,速度過慢,檢體耗費大是其缺點,目前已有多項微機電技術被開發出來加以取代,如光微影技術配合自組裝單層膜技術的方式、微噴射蛋白質檢體方式、奈微壓印蛋白質方式等數種方法。












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